Udział αKlotho w transformacji nowotworowej pęcherza moczowego

Abstract

Rak pęcherza moczowego jest najczęściej występującym nowotworem układu moczowego w Polsce. Molekularne podstawy transformacji nowotworowej pęcherza moczowego nie są do końca poznane. We wszystkich stadiach zaawansowania nowotworów pęcherza moczowego, odnotowuje się jednak nieprawidłowości w sygnalizacji FGFR. Gen αKlotho, odkryty został w roku 1997 jako gen, którego inaktywacja prowadzi do pojawienia się cech przedwczesnego starzenia u myszy. Białko αKloho wykazuje m.in zdolność regulacji aktywności szlaków sygnalizacyjnych, w tym FGF/FGFR, sygnalizacji insuliny/IGF-1, szlaku Wnt i TGF- β, których nadmierna aktywność obserwowana jest w przypadku wielu typów nowotworów. Liczne badania pokazały, że zdolność αKlotho do inhibicji szlaków sygnalizacyjnych powiązana jest z pełnieniem przez αKlotho funkcji genu supresorowego. Przeprowadzone badania miały na celu ocenę wpływu zmian epigenetycznych na ekspresję genu αKlotho w komórkach raka pęcherza moczowego poprzez analizę ekspresji badanego genu na poziomie mRNA oraz stopnia metylacji jego regionu promotorowego w prawidłowej i nowotworowo zmienionej tkance pęcherza moczowego oraz określenie wpływu inhibitorów metylotransferaz DNA i deacetylaz białek histonowych na ekspresję oraz stopień metylacji regionu promotorowego genu αKlotho w komórkach raka pęcherza moczowego. W pracy dokonano również oceny wpływu białka αKlotho na aktywność szlaku FGF/FGFR w komórkach raka pęcherza moczowego oraz analizy wpływu trzech wybranych polimorfizmów pojedynczych nukleotydów genu αKlotho (rs1207568, rs564481, rs9527025) na ryzyko zachorowania na raka pęcherza moczowego. Przeprowadzone badania wykazały, że ekspresja genu αKlotho na poziomie mRNA jest niższa w przypadku nowotworów pęcherza moczowego w porównaniu z tkanką prawidłową tego narządu. Wraz ze wzrostem złośliwości histologicznej oraz stopnia zaawansowania nowotworu obserwuje się spadek ekspresji αKlotho na poziomie mRNA. W preparatach klinicznych pęcherza moczowego nie stwierdza się związku między poziomem ekspresji genu αKlotho a stopniem metylacji jego regionu promotorowego, z kolei w komórkach raka pęcherza moczowego linii T24 wyciszenie ekspresji genu αKlotho powiązane jest z metylacją regionu promotorowego badanego genu. Stwierdzono również, że białko αKlotho może modulować aktywność szlaku kinaz MAP w komórkach linii T24 traktowanych czynnikami FGF1 i FGF2. Polimorfizmy rs1207568 oraz rs952705 genu αKlotho mają wpływ na ryzyko zachorowania na raka pęcherza moczowego.