Koniugaty dendrymeru PAMAM G4 z lekami przeciwnowotworowymi i przeciwciałem monoklonalnym w badaniach in vitro

Abstract

Rak piersi to nowotwór, który obok raka jajnika oraz macicy jest jednym z najczęściej występujących nowotworów złośliwych u kobiet. Jedna trzecia z rozpoznanych przypadków raka piersi ma zbyt wiele kopii genu ERBB2 kodującego białko HER2, czego konsekwencją jest nadekspresja receptora HER2. Trastuzumab to rekombinowane, humanizowane przeciwciało mononoklonalne, które wybiórczo łącząc się z IV domeną zewnątrzkomórkowej części białka HER2, hamuje nadmierną proliferację komórek guza. Według licznych opracowań i badań klinicznych skuteczność chemioterapii prowadzonej z trastuzumabem jest większa w porównaniu do terapii prowadzonej wyłącznie z zastosowaniem leków z rodziny antracyklin czy taksanów. Niestety pojawiająca się oporność na trastuzumab oraz jego działanie uboczne (tj. kardiotoksyczność) są często przyczyną przerwania leczenia. Dobrze udokumentowane wyniki zastosowania dendrymerów jako nośników leków przeciwnowotworowych stanowią podstawę do użycia ich jako elementu łączącego przeciwciało monoklonalne trastuzumab i leki przeciwnowotworowe. Dendrymery poprawiają rozpuszczalność leków, a także zapewnią stopniowe ich uwalnianie oraz zapewniają ukierunkowany transport. Ponadto obecność dokoniugowanego trastuzumabu zapewnia skuteczny transport leku do komórek z nadekspresją HER2. W pracy zsyntezowano szeroką grupę koniugatów dendrymerów poliamidoaminowych (PAMAM) z lekami z grupy antracyklin (doksorubicyna) i taksanów (docetaksel i paklitaksel) w poszukiwaniu najefektywniej działającego systemu przeciwnowotworowego, który dzięki przyłączonemu przeciwciału monoklonalnemu (trastuzumab) posiadałby zdolność selektywnego działania w terapii raka piersi z nadekspresją HER2. Uzyskane wyniki potwierdziły hipotezę badawczą, iż koniugaty dendrymerów PAMAM z lekami przeciwnowotworowymi działają skuteczniej niż wolne leki, a dokoniugowanie przeciwciała monoklonalnego zapewnia selektywność koniugatów względem komórek nowotworowych z nadekspresją receptora HER2. Na podstawie badań wyłoniono układ mający największy potencjał terapeutyczny w leczeniu raka piersi z nadekspresją receptora HER2 – koniugat PAMAM-docetaksel-trastuzumab.