Dendrymery polipropylenoiminowe jako nośniki przeciwnowotworowych nukleotydów adenozynowych

Abstract

Leki z grupy analogów adenozynowych należą do antymetabolitów o szerokim zastosowaniu w leczeniu białaczek i chłoniaków. Związki te dla swojej aktywności cytotoksycznej wymagają ułatwionego transportu dokomórkowego za pośrednictwem specyficznych transporterów błonowych oraz fosforylacji przez kinazy wewnątrzkomórkowe, skutkującej tworzeniem aktywnych form trójfosforanowych. Tak złożony metabolizm może prowadzić do zmniejszenia efektu terapeutycznego i wystąpienia oporności komórkowej związanej z obniżeniem ekspresji transporterów lub aktywności wewnątrzkomórkowych kinaz. W celu pokonania tych ograniczeń i zwiększenia skuteczności terapii przeciwnowotworowej z wykorzystaniem analogów adenozynowych, zaproponowano bezpośredni dokomórkowy transport aktywnych, trójfosforanowych form leków za pomocą nanonośników. Liczne badania potwierdziły, że rozgałęzione dendrymery o ściśle określonej strukturze są dobrymi kandydatami na nośniki leków. Dowiedziono, że dendrymery mogą przenosić dużą liczbę cząsteczek aktywnych, jednocześnie zapewniając ich zwiększoną rozpuszczalność i kontrolowaną biodystrybucję. Ponadto niewielki rozmiar i kulisty kształt tych polimerów sprzyjają ich wnikaniu do komórek i długotrwałemu krążeniu we krwi. Głównym celem pracy była charakterystyka kompleksów nukleotydów adenozynowych z dendrymerami polipropylenoiminowymi generacji 4 (PPI G4) oraz ocena możliwości zastosowania ich w terapii przeciwnowotworowej. Wykazano, że dendrymery PPI mogą skutecznie oddziaływać z nukleotydami i tworzyć stabilne kompleksy poprzez oddziaływania elektrostatyczne między zjonizowanymi grupami fosforanowymi trójfosforanu i aminowymi dendrymeru. Proces ten silnie zależy od warunków środowiskowych, szczególnie pH i obecności jonów nieorganicznych. Dowiedziono, że dendrymer PPI generacji 4 o powierzchni częściowo zmodyfikowanej maltozą (PPI-Mal OS G4) może służyć jako efektywny nośnik dla trójfosforanowej formy fludarabiny, zwiększając jej dokomórkowy transport, a tym samym jej cytotoksyczność i pokonując oporność związaną z obniżoną ekspresją lub aktywnością hENT1 dzięki autonomicznej drodze wejścia do komórki. Z kolei potencjalnie silniejsze oddziaływania trójfosforanu klofarabiny z dendrymerami PPI i jego zdolność do maskowania dodatniego ładunku powierzchniowego tych polimerów może ograniczyć zdolność kompleksów do wewnątrzkomórkowego dostarczania i uwalniania aktywnej formy leku. Przeprowadzone badania wskazują na możliwość zastosowania dendrymerów PPI jako nośników dla adenozynowych leków nukleotydowych w celu zwiększenia ich stężenia wewnątrzkomórkowego oraz aktywności przeciwnowotworowej. Należy jednak podkreślić fakt, że stabilność i właściwości kompleksów nukleotyd-dendrymer silnie zależą od warunków środowiskowych, a także od struktury chemicznej leku, co należy wziąć pod uwagę podczas projektowania doświadczeń zarówno in vitro, jak i in vivo.