Cytotoksyczność liposomalnych taksanów funkcjonalizowanych peptydem gH625 wobec ludzkich komórek śródbłonka mikrowaskularnego

Abstract

Paklitaksel i docetaksel, leki z grupy taksanów, uznawane są za jedne z najbardziej cytotoksycznych leków przeciwnowotworowych stosowanych w leczeniu pacjentów z przerzutowym rakiem piersi oraz nowotworów głowy i szyi. Zastosowanie taksanów w praktyce klinicznej, pomimo ich wysokiego potencjału terapeutycznego, jest często ograniczone ze względu na znaczną toksyczność ogólnoustrojową i występowanie lekooporności. Pomimo znacznych postępów w dziedzinie chemioterapii, nadal często występują liczne działania niepożądane wobec prawidłowych tkanek, które związane są głównie z niską selektywnością chemioterapeutyków. W związku z tym, opracowanie nowych cytostatyków lub nośników transportujące celowo te leki do komórek nowotworowych jest bardzo pożądane. W ostatnich latach wykorzystanie osiągnięć nanotechnologii cieszy się dużym zainteresowaniem w badaniach nad leczeniem chorób nowotworowych. Wykorzystanie nanomateriałów może zwiększyć selektywność leków przy jednoczesnej ochronie komórek prawidłowych. Dodatkowo dołączenie do powierzchni nanonosnika różnego rodzaju grup funkcyjnych może zwiększyć ich biokompatybilność i ułatwić transport do wnętrza komórki. W pracy dokonano analizy właściwości cytotoksycznych liposomalnych taksanów (paklitakselu i docetakselu), funkcjonalizowanych penetrującym błony komórkowe peptydem gH625, wobec komórek ludzkich śródbłonka mikrowaskularnego HMEC-1. Głównym celem badań było porównanie wpływu wolnego paklitakselu i docetakselu oraz ich form liposomalnych na proliferację i przeżywalność komórek śródbłonka. Oceniono główne molekularne mechanizmy działania taksanów, takie jak: uszkodzenia DNA, rozkład cyklu komórkowego, zmiany potencjału mitochondrialnego, generowanie stresu oksydacyjnego (stężenie GSH) oraz indukcja apoptozy i autofagii. Dodatkowo określono rolę nanonośnika liposomalnego i peptydu gH625 w toksyczności liposomalnych form taksanów. Wykazano, że enkapsulacja paklitakselu i docetakselu w pegylowanym liposomie skoniugowanym z peptydem gH625 znacznie obniża toksyczność taksanów wobec mikrowaskularnych komórek linii HMEC-1 oraz opóźnia występowanie efektów toksycznych i zmniejsza ich natężenie. Nanonośnik liposomalny nie wykazywał właściwości cytotoksycznych, a jego funkcjonalizacja peptydem gH625 nie zwiększała cytotoksyczność nanonośnika liposomalnego oraz liposomalnych taksanów.