Syntetyczna letalność w komórkach nowotworowych indukowana inhibitorami białek naprawy pęknięć DNA

Abstract

Jedną z cech charakterystycznych nowotworów jest ich genetyczna niestabilność, która prowadzi do podwyższonego tempa powstawania mutacji w ich genomach. Z tego też powodu istnieje względnie wysokie ryzyko zajścia mutacji i utraty funkcji w genach, których produkty biorą udział w szlakach kluczowych dla przeżycia komórki - np. mechanizmach naprawy DNA. W takich warunkach przeżycie komórki nowotworowej zostaje uzależnione od aktywacji szlaku alternatywnego. Jeśli inaktywujące mutacje powstające w określonych parach genów prowadzą do śmierci komórek, natomiast inaktywacja każdego z nich indywidualnie nie wpływa na przeżycie komórek, mówimy wówczas, że wykazują one interakcje syntetycznej letalności. Zastosowanie inhibitorów lub aptamerów białek w celu zablokowania szlaku alternatywnego stało się w ostatnich latach przedmiotem spersonalizowanej terapii przeciwnowotworowej opartej o syntetyczną letalność. Takie podejście może nie tylko okazać się selektywnym i skutecznym rozwiązaniem w spersonalizowanej terapii przeciwnowotworowej, ale przyczynia się już obecnie do poszerzania wiedzy dotyczącej interakcji genetycznych zachodzących w komórkach. W niniejszej pracy podjęto się poszukiwania interakcji syntetycznej letalności w komórkach źle prognozujących guzów litych - glejaka i czerniaka. Pomimo, że czerniak na wczesnych etapach łatwo poddaje się leczeniu, to wyższe stopnie zaawansowania i przerzuty do innych organów zazwyczaj znacząco pogarszają medianę przeżycia poniżej 9 miesięcy. Glejak wielopostaciowy jest natomiast jednym z najczęstszych nowotworów centralnego układu nerwowego, jednak nawet pomimo wykorzystania agresywnych strategii terapeutycznych wykazuje bardzo niski współczynnik przeżywalności. Badania zakładały utworzenie dla każdego badanego przypadku profilu ekspresji genów kluczowych dla naprawy DSB i identyfikację “słabych punktów” naprawy w nowotworze, które mogłyby zostać wykorzystane do stworzenia spersonalizowanego do każdego przypadku zestawu związków celujących w alternatywne szlaki naprawy DSB.