Oddziaływanie PARP1 z chromatyną jako mechanizm regulujący nabywanie tolerancji na bakteryjną endotoksynę przez ludzkie monocyty i makrofagi

Abstract

Infekcje bakteryjne spowodowane kontaktem komórek odpowiedzi immunologicznej (w tym monocytów czy makrofagów) ze składnikami bakteryjnymi takimi jak lipopolisacharyd (LPS), są główną przyczyną rozwoju sepsy. Aktywacja wewnątrzkomórkowego szlaku sygnałowego za pośrednictwem receptora Toll-like (TLR), inicjuje odpowiedź prozapalną zależną od czynnika jądrowego kappa B (NFĸB). W przypadku nadmiernej stymulacji bakteryjną endotoksyną w makrofagach, dochodzi do stanu nazywanego „immunoparaliżem lub tolerancją na endotoksynę”. Powoduje to zahamowanie wydzielania cytokin prozapalnych takich jak czynnika martwicy guza α (TNFα), którego ekspresja jest również zależna od interakcji polimerazy poli(ADP-rybozy) 1 (PAPR1) z promotorem TNFα. Rozwój tolerancji związany jest to z usunięciem białka PARP1 z sekwencji promotorowej na skutek stymulacji lipolisacharydem, co wiąże się z odłączeniem podjednostki p65 czynnika NFĸB i zahamowaniem ekspresji TNFα. Niniejsza praca przedstawia nowe wykorzystanie „pułapkowania” PARP1 za pomocą komercyjnie dostępnego inhibitora Olaparib (Lynparza®, AZD-2281) w ludzkich makrofagach z tolerancją na bakteryjną endotoksynę. Praca ta pokazuje mechanizm powstawania immunoparaliżu oraz sposób utrzymania odpowiedzi prozapalnej zależnej od czynnika transkrypcyjnego NFκB w komórkach potraktowanych bakteryjną endotoksyną.