Synteza i zastosowanie nowych cząsteczek zawierających fragmenty metalokarbonylowe oraz grupy fosforoorganiczne lub nanocząstki magnetyczne

Abstract

Aminofosfoniany oraz kwasy aminofosfonowe jako strukturalne analogi aminokwasów odgrywają znaczącą rolę w biochemii i medycynie, ze względu na możliwość wykazywania przez tego typu cząsteczki potencjalnej aktywności biologicznej. Badania dotyczące zastosowań kompleksów metali w medycynie należą do jednej z najbardziej rozwijających się dziedzin nowoczesnej chemii. Wprowadzenie w strukturę aminofosfonianów lub bisfosfonianów grupy metaloorganicznej może przyczynić się do zmiany właściwości fizykochemicznych tych związków oraz wpłynąć na wzrost aktywności biologicznej, np. inhibicji enzymów. Celem niniejszej rozprawy były badania dotyczące syntezy oraz właściwości cząsteczek zawierających fragmenty metalokarbonylowe i grupy fosforoorganiczne. W toku realizowanych prac badawczych zsyntezowano szereg nowych układów. Struktury otrzymanych związków określono na podstawie badań spektroskopowych (1H NMR, 31P NMR, 13C NMR, IR) oraz spektrometrycznych. Zostały przeprowadzone badania biologiczne pod kątem inhibicji enzymów: acetylocholinoesterazy (AChE) i burylocholinoesterazy (BuChE), a także, właściwości przeciwnowotworowych oraz toksyczności w stosunku do komórek prawidłowych. W niniejszej pracy przedstawiono również badania dotyczące syntezy nowych cząstek zawierających fragmenty metalokarbonylowe i nanocząstki magnetyczne. W tym celu przeprowadzono immobilizację fragmentów metalokarbonylowych na nanocząstkach z zastosowaniem dwóch metod. W metodzie I wykorzystano addycję Michaela kompleksów CpM(CO)2(η1N-maleimidato) (M=Fe, Ru) do grup tiolowych i aminowych znajdujących się na powierzchni nanocząstek. Metoda II polegała na reakcji CpFe(CO)2I z grupami tiolowymi znajdującymi się na powierzchni nanocząstek. Dla nanocząstek przygotowanych metodą I otrzymane sfunkcjonalizowane nanocząstki, scharakteryzowano za pomocą spektroskopii IR, mikroskopii elektronowej, analizy termograwimetrycznej. Przeprowadzono również badania degradacji pod wpływem naświetlania światłem UV nowozsyntezowanych układów przy użyciu spektroskopii IR. Obliczono parametry kinetyczne degradacji oraz porównano z parametrami degradacji kompleksów metalokarbonylowych. Dodatkowo zbadano aktywność nowych materiałówwobec bakterii Pseudomonas aeruginosa oraz aktywność przeciwgrzybiczną wobec Candida albicans. Za pomocą metody II przeprowadzono immobilizację fragmentu CpFe(CO)2 na nanocząstkach magnetycznych MNP@SH. W toku badań ustalono czynniki wpływające na przebieg funkcjonalizacji nanocząstek. W trakcie realizacji badań nad syntezą kompleksów metalokarbonylowych zawierających fragment fosforoorganiczny otrzymano produkt reakcji oksy-Michaela, kompleksu z rozpuszczalnikiem. Przeprowadzono dodatkowe reakcje oksy-Michaela i określono struktury krystalograficzne produktów.

Aminophosphonates and aminophosphonic acids are phosphorus analogues of naturally occurring amino acids. These compounds exhibit a variety of interesting and useful properties. They found a wide range of applications in biochemistry and medicine due to their biological activities. Significant progresses have been made in the organic chemistry up to the concerning the synthesis, characterization, and application of the metal complexes in medical science for the last decade. The conjugation of aminophosphonates or bisphosphonates with organometallic complex may lead to important changes in the physicochemical and biological properties of the parent molecules. Taking into consideration all aspects described above, the first aim of the doctoral dissertation was the synthesis and structural characterization of molecules containing metallocarbonyl fragments and organophosphorus groups, as potential inhibitors of acetylcholinesterase (AChE) and butyrylcholinesterase (BuChE). Several new metallocarbonyl complexes containing phosphonate groups were synthesized. The structural studies were performed using spectroscopic methods (1H NMR, 31P NMR, 13C NMR, IR) and mass analysis. Biological tests have been carried out for inhibition of the enzymes: AChE and BuChE, moreover anti-tumor properties and normal cell toxicity were examined.The second aim of the doctoral dissertation was the synthesis of new nanomaterials magnetic nanoparticles with metallocarbonyl fragments on the surface. Metallocarbonyl complexes were immobilized on nanoparticles using two methods. In method I CpM(CO)2(η1-N-maleimidato) (M=Fe, Ru) complexes reacted with thiol and amine groups on the surface of nanoparticles. Method II was based on the reaction of CpFe(CO)2I complexes with thiol groups on the surface of magnetic nanoparticles. Nanomaterials prepared by method I were characterized by IR spectroscopy, electron microscopy and thermogravimetric analysis. The metallocarbonyl complexes and complexes immobilized on magnetic particles were studied and compared in terms of their photostability. In addition, antibacterial activity against Pseudomonas aeruginosa and antifungal activity against Candida albicans were examined. During research on the synthesis of metallocarbonyl complexes containing an organophosphorus fragment, a side product of oxa-Michael addition was obtained. Further oxa-Michael reactions were carried out and the crystallographic structures of the products were determined.