Aktywność przeciwnowotworowa nowych trójcyklicznych pochodnych układu pirazolo[4,3-e][1,5-b] [1,2,4]triazyny w komórkach linii nowotworowych człowieka

Abstract

W rozprawie zostały przeprowadzone badania aktywności biologicznej zsyntetyzowanych de novo pochodnych pirazolo[4,3-e]tetrazolo[1,5-b][1,2,4]triazyny o potencjalnych właściwościach przeciwnowotworowych: MM129, MM130 i MM131. Przeprowadzone badania wykazały, że pochodne pirazolo-triazyny są silnie cytotoksyczne w stosunku do komórek linii nowotworowych HeLa (rak szyjki macicy), HCT 116 (rak okrężnicy), PC-3 (rak prostaty) oraz BxPC-3 (gruczolakorak trzustki) w bardzo niskim zakresie stężeń (IC50 = 0,17–1,15 μM) po 72 h ekspozycji komórek na działanie związków MM129, MM130 i MM131. Testowane pochodne pirazolo-triazyny charakteryzowały się wyższą cytotoksycznością w stosunku do komórek nowotworowych w porównaniu z komórkami prawidłowymi – komórki Hs27 (ludzkie fibroblasty napletka) oraz PBMCs (jednojądrzaste komórki krwi obwodowej człowieka). Wykazano, iż związki MM129, MM130 i MM131 posiadają wysoką aktywność genotoksyczną, proooksydacyjną i proapoptotyczną wobec badanego modelu komórkowego. Komórki linii nowotworowej HCT 116 wykazały najwyższą wrażliwość na działanie genotoksyczne i proapoptotyczne badanych pochodnych. Efektywne działanie proapoptotyczne badanych związków zaobserwowano również w komórkach linii HeLa. Ocena przebiegu cyklu komórkowego oraz jego poszczególnych faz wykazała wzrost liczby komórek HCT 116 w fazie S, a w przypadku komórek linii BxPC-3 i PC-3 wzrost frakcji G0/G1. Dodatkowo w odniesieniu do komórek linii HeLa i PC-3 nastąpił wzrost ich liczby w fazie subG1. Wyniki badań in silico sugerują, iż zdolność testowanych pochodnych pirazolo-triazyny może wynikać z ich potencjału do hamowania CDKs. Spośród badanych związków, MM129 charakteryzował się najwyższym potencjałem do tworzenia kompleksów z enzymami CDK oraz indukował najwyższy wzrost liczby komórek PC-3 i Hela w fazie subG1, zaś związek MM131 posiadał najsilniejszą aktywność cytotoksyczną, genotoksyczną oraz proooksydacyjną we wszystkich testowanych komórkach.