| dc.description.abstract | Zrozumienie i wyjaśnienie procesów leżących u podstaw metabolizmu w komórkach
nowotworowych stało się celem wielu badań ukierunkowanych na znalezienie i opracowanie
nowych strategii przeciwnowotworowych. Jednym z wyzwań (również w niniejszej pracy)
stała się próba zahamowania glikolizy poprzez wpływ na jeden z jej enzymów – heksokinazę
II (HKII), którego zwiększona ekspresja obserwowana jest powszechnie w komórkach
nowotworowych. W związku z powyższym przeprowadzono badania tej izoformy enzymu
w celu oceny przeciwnowotworowej aktywności „potencjalnych” inhibitorów heksokinazy
II (HKII), wyselekcjonowanych technikami in silico, oraz wyboru najbardziej efektywnej
pochodnej (spośród przebadanych) pod kątem wykorzystania jej jako inhibitora HKII.
W pracy zweryfikowano hipotezę badawczą, która zakładała, że: nowe inhibitory
heksokinazy II wykazują działanie przeciwnowotworowe na drodze hamowania aktywności
HKII i/lub zwiększają indeks terapeutyczny znanych cytostatyków.
Powyższą hipotezę badawczą zweryfikowano na ludzkich liniach komórkowych raka
wątrobowokomórkowego (HepG2 i Huh-7), poddając je działaniu glimepirydu,
indometacyny oraz benserazydu zarówno samodzielnie, jak i w połączeniu z doksorubicyną.
W celu oceny aktywności biologicznej badanych związków oraz ich kombinacji
z doksorubicyną, oceniano zdolność do hamowania aktywności HKII zarówno w komórce
(in vitro), jak i w roztworze (in solution), cytotoksyczność, wpływ na cytotoksyczność leków
przeciwnowotworowych (doksorubicyny) oraz zdolność do indukowania stresu
oksydacyjnego i śmierci komórki.
Uzyskane wyniki wskazują, że badane związki - benserazyd, indometacyna i glimpiryd:
✓ hamują aktywność HKII w komórce, jak i w roztworze,
✓ wpływają na działanie cytotoksyczne doksorubicyny (efekt synergistyczny
w kombinacji z glimepirydem),
✓ powodują wzrost poziomu reaktywnych form tlenu oraz azotu,
✓ powodują spadek potencjału mitochondrialnego (ΔΨ), całkowitego potencjału,
✓ antyoksydacyjnego komórek oraz poziomu zredukowanego glutationu,
✓ indukują apoptozę na ścieżce mitochondrialnej,
✓ zwiększają poziom wewnątrzkomórkowego Ca2+,
✓ nie indukują lub słabo indukują proces autofagii,
✓ kombinacje glimepirydu, indometacyny bądź benserazydu z doksorubicyną indukują
proces autofagii.
Uzyskane wyniki wskazują, że badane związki - glimepiryd, indometacyna i benserazyd
- wykazują zdolność do hamowania aktywności heksokinazy II (HKII). Interesującym
odkryciem jest synergistyczny efekt połączenia glimepirydu z doksorubicyną, co sugeruje
potencjalne zastosowanie tego związku jako modulatora cytotoksyczności antracykliny.
Jednakże, aby wykorzystać inhibitory glikolizy, takie jak glimepiryd, w celu
uwrażliwienia komórek nowotworowych na działanie doksorubicyny, konieczne są dalsze
badania. Ważne jest zrozumienie mechanizmów działania tych związków w połączeniu
z doksorubicyną oraz ich wpływu na komórki nowotworowe i prawidłowe. Podsumowując,
przeprowadzone badania ukazują znaczenie i możliwość ukierunkowania terapii na
metabolizm nowotworów jako realną opcję terapeutyczną. | pl_PL |
