Udział mikrobioty w nasilaniu zmian pronowotworowych w obrębie ludzkiego endometrium oraz potencjał nowych pochodnych niesterydowych leków przeciwzapalnych w zapobieganiu tym procesom

Abstract

Rak trzonu macicy stanowi jeden z najczęstszych nowotworów złośliwych żeńskiego układu rozrodczego, a molekularne podstawy rozwoju choroby wciąż pozostają niewyjaśnione. Uznanym czynnikiem sprzyjającym rozwojowi raka endometrium jest nadaktywność cyklooksygenazy-2 (COX-2) – enzymu uczestniczącego w kancerogenezie poprzez regulację procesów zapalnych. W pracy oceniono aktywność przeciwnowotworową niesterydowych leków przeciwzapalnych (NLPZ), znanych z właściwości inhibitorowych wobec COX-2. W celu zwiększenia ich skuteczności i próby ograniczenia ich działania niepożądanego opracowano renowe pochodne NLPZ (indometacyny i aspiryny). Związki te wykazały istotnie wyższą cytotoksyczność wobec ludzkich komórek raka endometrium w porównaniu z niemodyfikowanymi NLPZ, m.in. poprzez generowanie reaktywnych form tlenu i zaburzenia homeostazy oksydacyjnej. Równolegle przeprowadzono analizę składu mikrobioty endometrium. Porównanie materiału biologicznego od pacjentek z rakiem trzonu macicy oraz kobiet z mięśniakiem macicy (grupa kontrolna) wykazało nadreprezentację taksonów Streptococcus, Anaerococcus, Prevotella, Gardnerella, Peptoniphilus oraz Porphyromonas w grupie nowotworowej. Dalsze badania dotyczące Gardnerella vaginalis potwierdziły jej wysoki potencjał patogenny – m.in. poprzez stymulację produkcji reaktywnych form tlenu, wzrost aktywności mitochondrialnej i indukcję cytokin prozapalnych IL-6 i IL-8 w komórkach endometrium. Natomiast Lactobacillus jensenii wykazywał efekt immunomodulujący. Wyniki niniejszej pracy dostarczają istotnych danych dla zrozumienia mechanizmów patogenezy raka trzonu macicy oraz mogą się przyczynić do powstania nowych strategii diagnostycznych i terapeutycznych tego typu nowotworu.

Endometrial cancer is one of the most common malignant neoplasms of the female reproductive system, yet its molecular basis remains incompletely understood. One well-established factor that contributes to endometrial carcinogenesis is the overexpression of cyclooxygenase-2 (COX-2), an enzyme that is involved in inflammation-driven tumour formation. This study evaluated the anticancer activity of nonsteroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs), which are known to inhibit COX-2. To enhance their efficacy and reduce adverse effects, rhenium-based derivatives of NSAIDs (indomethacin and aspirin) were synthesised. These compounds exhibited significantly higher cytotoxicity against human endometrial cancer cells than their unmodified counterparts, primarily by inducing reactive oxygen species (ROS) and disrupting oxidative homeostasis. The study also investigated the composition of the endometrial microbiota. A comparative analysis of biological samples taken from patients with endometrial cancer and from women with uterine fibroids (the control group) revealed that the cancer group had an overrepresentation of the taxa Streptococcus, Anaerococcus, Prevotella, Gardnerella, Peptoniphilus and Porphyromonas. Further investigation of Gardnerella vaginalis confirmed its high pathogenic potential, as evidenced by increased ROS production, mitochondrial activity and the induction of the pro-inflammatory cytokines IL-6 and IL-8 in endometrial cells. In contrast, Lactobacillus jensenii, representative of normal vaginal flora, exhibited immunomodulatory and potentially protective properties. These findings provide new insights into the pathogenesis of endometrial cancer and highlight potential avenues for developing novel diagnostic and therapeutic strategies that integrate molecular targeting with microbiota modulation.