Wykorzystanie imin trifluoroacetonitrylu do syntez heterocykli azotowych i siarkowych w reakcjach (3+2)-cykloaddycji

Abstract

Synteza związków fluoroorganicznych stanowi aktualny i intensywnie rozwijany obszar chemii organicznej, co jest głównie spowodowane niezwykłymi właściwościami fizykochemicznymi tej klasy połączeń, przekładającymi się na różnorodne praktyczne zastosowania, m.in. w prześle farmaceutycznym, materiałowym i dziedzinach pokrewnych. W tym kontekście, reakcje 1,3-dipolarnej cykloaddycji (tzw. reakcje Huisgena) z użyciem fluorowanych komponentów (tj. 1,3-dipoli i/lub dipolarofili) stanowią niezwykle atrakcyjną strategię syntezy otwierającą dogodny dostęp do pięcioczłonowych, polifunkcjonalizowanych związków heterocyklicznych. W ramach przedłożonej pracy zwrócono uwagę na iminy trifluoroacetonitrylu jako stosunkowo łatwo dostępną klasę 1,3-dipoli fluorowanych. Tytułowe nitryloiminy, generowane in situ z odpowiednich bromków hydrazonoilowych, przetestowano w reakcjach (3+2)-cykloaddycji wobec takich dipolarofili jak tioketony, etery enoli oraz alkoksyalleny, otrzymując oczekiwane, trifluorometylowane układy heterocykliczne, odpowiednio azotowo-siarkowe (pochodne tiadiazoliny) i azotowe (pochodne pirazolu i pirazoliny). Pierwszy wspomniany wątek pracy dotyczył reakcji tytułowych nitryloimin z wybranymi tioketonami arylowymi, hetarylowymi i (cyklo)alifatycznymi jako wysoce reaktywnymi C=S dipolarofilami, dla których zaobserwowano całkowicie regioselektywny przebieg (3+2)-cykloaddycji prowadzącej do nowego typu trifluorometylowanych pochodnych 2,3-dihydro-1,3,4-tiadiazolu. W obu przypadkach zaproponowano etapowy mechanizm reakcji cykloaddycji, zbadano wpływ właściwości elektronowych podstawników obecnych w substratach na przebieg badanej reakcji oraz cech spektroskopowych produktów, a strukturę uzyskanych związków docelowych potwierdzono w oparciu o standardowe metody analizy wsparte pomiarami rentgenograficznymi. W kolejnym wątku prac podjętych w ramach niniejszej rozprawy zbadano reakcje tytułowych nitryloimin z eterami enoli, które wykorzystano jako syntetyczne ekwiwalenty acetylenów. Warto podkreślić, że obecność grupy alkoksylowej ulokowanej na jednym z atomów węgla układu etylenowego dipolarofila (ang. electronically biased) zapewniła pełną regioselektywność reakcji (3+2)-cykloaddycji, prowadząc do pożądanych 3-trifluorometylopirazoli, w tym pochodnej o znanej aktywności przeciwnowotworowej (SC-560). Dalsze transformacje wybranych produktów obejmujące: (a) selektywne deprotonowanie w pozycji C(5) pierścienia pirazolu i następczą substytucję/addycję, (b) sprzęganie w warunkach reakcji Suzuki- Miyaury i Sonogashiry oraz (c) wewnątrzcząsteczkowe C-H arylowanie, umożliwiły wydajną syntezę serię polipodstawionych pochodnych trifluorometylowanego pirazolu, w tym układów policyklicznych. Logicznym rozwinięciem powyższych badań było opracowanie dogodnej procedury syntezy (one-pot) fluorowanych spirobipirazolin z użyciem alkoksyallenów, jako szczególnej klasy dipolarofili zawierających skumulowane ugrupowanie etylenu i eteru enolu. Pożądane produkty otrzymano w postaci jednego diastereoizomeru (o konfiguracji anti), w wyniku wysoce regio- i stereoselektywnej, formalnie podwójnej (3+2)-cykloaddycji, dla której zaproponowano mechanizm etapowy, przebiegający poprzez odpowiedni zwitterjon typu allilowego.