Dendrymery polipropylenoiminowe modyfikowane maltozą jako nośniki cytarabiny

Abstract

Cytarabina (Ara-C) jest lekiem stosowanym w terapii ostrej białaczki mieloblastycznej, ostrej białaczki limfoblastycznej oraz chłoniaków. Ara-C jest transportowana do wnętrza komórek nowotworowych głównie z udziałem białka błonowego – hENT1. We wnętrzu komórki, Ara-C jest aktywowana do toksycznej formy – Ara-CTP. Jednakże efektywność terapii z użyciem cytarabiny jest skutecznie obniżana poprzez oporność komórek nowotworowych na ten lek. Jednym z mechanizmów oporności przeciwlekowej przez komórki nowotworowe jest spadek ekspresji białka hENT1, co prowadzi do obniżenia akumulacji leku wewnątrz komórki. W niniejszej pracy podjęto próbę zastosowania dendrymerów polipropylenoiminowych (PPI) modyfikowanych resztami maltozy generacji 3 i 4 jako nośników Ara-CTP. Dendrymery PPI to rozgałęzione polimery o rozmiarach rzędu kilku nanometrów i regularnej budowie. Posiadają na powierzchni kationowe grupy aminowe, które mogą tworzyć kompleksy z ujemnie naładowanymi cząsteczkami Ara-CTP. Zaproponowana strategia może pomóc w zwiększeniu toksycznego działania cytarabiny względem komórek nowotworowych, również tych lekoopornych, poprzez dostarczenie aktywnej formy leku w kompleksie z dendrymerem bezpośrednio do komórki nowotworowej niezależnie od białka hENT1. Uzyskane wyniki pokazują, iż dendrymery PPI wykazują wysoki potencjał w aspekcie zastosowania ich jako nośniki Ara-CTP. Badane dendrymery efektywnie tworzą kompleksy z modelowymi cząsteczkami trifosforanu cytydyny – CTP. Dendrymery PPI generacji 4 częściowo modyfikowane resztami maltozy zostały wybrane do badań in vitro z powodu niskiej toksyczności i wydajnego tworzenia kompleksów z Ara-CTP. Wybrane dendrymery były efektywnie internalizowane przez komórki nowotworowe. Porównanie skuteczności działania wolnej cytarabiny z jej aktywną formą skompleksowaną z dendrymerem wykazało, iż lek dostarczany w kompleksie z dendrymerem charakteryzuje się istotnie wyższą toksycznością niż Ara-C w komórkach ostrej białaczki limfoblastycznej. Utworzone kompleksy mogą ułatwić wnikanie Ara-CTP do wnętrza komórek ostrej białaczki limfoblastycznej. Zaobserwowany efekt występował również w komórkach 1301 z obniżoną ekspresją białka hENT1, co jest charakterystyczne dla komórek opornych na Ara-C. Natomiast nie wykazano zwiększonego efektu toksycznego Ara-CTP w kompleksie z dendrymerem w porównaniu z Ara-C w komórkach ostrej białaczki mieloblastycznej.