Wpływ pochodnych doksorubicyny ze zmodyfikowaną daunozaminą na komórki raka jajnika

Abstract

Niewątpliwym ograniczeniem w stosowaniu doksorubicyny jest wysoka kardiotoksyczność oraz zjawisko oporności wielolekowej (MDR). Obecność wolnej grupy –NH2 daunozaminy uważana była przez wiele lat jako kluczowy element dla aktywności przeciwnowotworowej antracyklin. Liczne badania naukowe dowodzą, że korzystne rezultaty dają modyfikacje grupy aminowej daunozaminy w pozycji C-3’. Wśród badanych w ramach pracy doktorskiej analogów znalazły się takie, w których dokonano zamiany grupy –NH2 znajdującej się przy atomie węgla C-3’ daunozaminy na trójpodstawioną grupę amidynową zawierającą reszty cyklicznych amin drugorzędowych (–NRR) takich jak piperydyna (DOX-F PIP), pirolidyna (DOX-F PYR), morfolina (DOX-F MOR), heksametylenoimina (DOX-F HEX) iN-metylopiperazyna (DOX-F PAZ) oraz pierścień oksazolinowy (O-DOX). Badane analogi wykazują lepsze właściwości cytotoksyczne w porównaniu z macierzystą doksorubicyną w komórkach raka jajnika opornych na związek referencyjny. Wykazano ponadto zwiększoną zdolność do indukcji apoptozy i wysoką genotoksyczność. Co ważne, dostępne dane literaturowe dowodzą także, że zmodyfikowane związki wykazują niższą niż związek referencyjny toksyczność ogólnoustrojową, w szczególności kardiotoksyczność. Ponadto, badane pochodne doksorubicyny posiadają zdolność do przełamywania oporności wielolekowej in vitro, w przeciwieństwie do leków macierzystych. Biorąc pod uwagę wyniki przeprowadzonych badań można stwierdzić, że zastosowana modyfikacja chemiczna w pozycji C-3’ jest skuteczną metodą dla otrzymania związków o wyższej niż doksorubicyna aktywności biologicznej.