Terapia celowana oparta na zwiększeniu wrażliwości komórek raka jajnika na olaparib poprzez zastosowanie inhibitorów białek regulujących stres replikacyjny wywołany pęknięciami nici DNA

Abstract

Rak jajnika charakteryzuje się najwyższą śmiertelnością. Stosowane leki zwiększają przeżywalność pacjentek w IV, najwyższym stadium, jednakże 5-letni wskaźnik przeżycia ciągle pozostaje na bardzo niskim poziomie. Inhibitor polimerazy poli (ADP-rybozy) prowadzi do akumulacji pęknięć jednoniciowych. Sprzyja to powstawaniu pęknięć dwuniciowych, a w przypadku nowotworów z mutacją BRCA1/2 niemożnością ich efektywnej naprawy, skutkując śmiercią komórki na drodze tzw. syntetycznej letalności - zjawiska, w którym wyłączenie dwóch lub więcej szlaków naprawy DNA silniej indukuje śmierć komórkową niż wyłączenie każdego ze szlaków pojedynczo. Pomimo to oporność na inhibitory PARP jest zjawiskiem często występującym. Obecnie bada się efektywność połączenia olaparibu z lekami przeciwnowotworowymi, które zakłócają szlak naprawy DNA poprzez rekombinację homologiczną, wykorzystując inhibitory blokujące kinazę ATR lub CHK1. Celem niniejszej rozprawy doktorskiej była ocena cytotoksycznego działania inhibitorów kinazy ATR (AZD6738, ATRi, ceralasertib) i CHK1 (MK8776, CHK1i) w skojarzeniu z inhibitorem PARP (AZD2281, PARPi, olaparib) w trzech liniach komórkowych raka jajnika o zróżnicowanym profilu genetycznym – SKOV-3 – model BRCAWT oporny na cisplatynę – konwencjonalną terapię stosowaną w leczeniu raka jajnika, OV-90 – model raka jajnika niskozróżnicowanego BRCAWT, z mutacją TP53 oraz PEO-1 – model raka jajnika niskozróżnicowanego, BRCA2MUT, predysponowany do leczenia PARPi. Eksperymenty, stanowiące podstawę tej rozprawy doktorskiej potwierdziły, że skojarzone działanie PARPi+ATRi lub PARPi+CHK1i prowadzi do nasilonej śmierci komórek raka jajnika na drodze syntetycznej letalności, a także, że badane kombinacje hamują, zależnie od czasu, proliferację komórek raka jajnika i działają niezależnie od mutacji BRCA. Wyniki te sugerują, że koncepcja stosowania terapii skojarzonej PARPi+ATRi oraz PARP+CHK1i może przynosić potencjalne korzyści terapeutyczne w leczeniu raka jajnika.